Immuniteit en het nieuwe corona virus
De opbouw en aanwezigheid van immuniteit, zij het van nature, zij het door een vaccin, zij het door versterking ervan vanuit leefstijl, zijn belangrijke punten om uit de huidige maatregelen situatie te komen. Wij proberen in onderstaand stuk deze immuniteit breed te bezien vanuit recente artikelen.
Dit is een levend document wat aan verandering onderhevig is.
Wij zien dit stuk als een opmaat naar een bredere discussie hierover. Wil je aanvullingen doen om dit stuk te optimaliseren dan kan dat via de contact pagina. Wij zijn altijd geïnteresseerd naar verdieping vanuit experts op de verschillende (raak)vlakken van immuniteit.
- Stappen tot een besmetting
- Omstandigheden en verspreiding
- Natuurlijke (aangeboren) afweer
- Kruisreactiviteit met eerdere coronavirussen
- Besmettelijkheid
- Risicogroepen, verhoogd risico om ernstiger ziek te worden.
- Immuniteit na besmetting
- Geheugenopbouw obv een T-cel en B-cel reactie
- Groepsimmuniteit
- Stappen tot een besmetting
1.1 Omstandigheden en verspreiding Het SARSCoV-2 virus verspreidt zich gemakkelijker bij een lagere luchtvochtigheid en een lagere temperatuur.[i] Vooral in slecht geventileerde binnenruimten kan het virus makkelijk anderen besmetten. Zoals blijkt uit het verschil in ziekenhuisopnames tussen het noorden en zuiden van Nederland. In het zuiden van Nederland en de ‘bible belt’ vond in februari een aantal grote binnen evenementen plaats. Ziekenhuis opnames volgen een dag of 10 (2-14, gemiddeld 5-6 dagen)[ii] nadat iemand besmet is geraakt. Figuur 1 Het is waarschijnlijk dat SARS-CoV2 net als de bekende corona virussen, een seizoensgebonden virus is. Figuur 2 Bijvoorbeeld door te kijken naar de maart-april piek die zich grotendeels beperkte tot West-Europa (worldometers.org). Oost-Europa had vrijwel geen besmettingen in de lente. In de zomer maanden waren er in heel Europa weinig ziekenhuisopnames of sterftes a.g.v. COVID-19.
1.2 Van nature aanwezige afweer De eerste beschermingslijn van het lichaam wordt gevormd door de slijmvliezen. Het natuurlijke immuunsysteem wordt direct na de besmetting actief en is zeer krachtig. Het bestaat uit een groot aantal eiwitsystemen, die in samenwerking met verschillende typen witte bloedcellen het virus zeer effectief bestrijden. Direct ( seconden) na binnendringen wordt virus door het complementsysteem herkend en in samenwerking met witte bloedcellen geëlimineerd. Daarna komt al snel de interferon productie op gang waardoor de reproductie van het virus wordt geremd. Dit wordt gevolgd door de activatie van NK cellen en de productie van cytokinen, en vele andere eiwitsystemen. Deze natuurlijke afweer is meestal ruim voldoende om het virus te elimineren en is ook noodzakelijk om samen met dendritische cellen de B- en T- lymfocyten te activeren die met de productie van antistoffen en cytotoxische T cellen het immunologische geheugen vormen. [iii] Het natuurlijke afweersysteem is zo krachtig dat in de meeste gevallen geen of slechts milde ziekteverschijnselen zullen optreden bij contact met het SARS-CoV2 virus.[iv] Dit blijkt ook uit het feit dat tot 80% van de mensen geen tot zeer milde klachten ontwikkeld na besmetting. [v] 1-2% raakt dusdanig ziek dat ze moeten worden opgenomen. Ongeveer 0,35% van de besmette personen heeft intensive care zorg nodig.[vi] Van deze laatste 2 groepen heeft meer dan 90% specifieke onderliggende aandoeningen, benoemd als risicofactoren.[vii]
1.3 Kruisreactiviteit
obv B-cellen: Onderzoek liet zien dat bij 5,3% van de niet besmette volwassenen IgG antistoffen aanwezig waren tegen subunit S2 van het SarsCoV-2 spike eiwit complex, opgedaan bij eerdere besmettingen met coronavirussen. Bij niet eerder geïnfecteerde kinderen (1 tot 16 jaar) was dit zelfs 43,8%. Dit zou de relatieve lagere vatbaarheid voor het SarsCoV-2 virus onder kinderen kunnen verklaren.[viii]
obv T-cellen: Uit onderzoek aan witte bloedcellen van gezonde donoren uit Zweden bleek dat er al kruisreactieve T cellen waren in monsters die nog voor de Sars-CoV-2 epidemie afgenomen waren.[ix] De aanwezigheid van kruisreactiviteit is van wisselende duur na contact met andere coronavirussen. Het kan er vooral voor zorgen dat iemand minder klachten van COVID-19 ervaart en minder besmettelijk is naar anderen. Dit zorgt voor een milder verloop van een virus, zoals ook het geval was met de Mexicaanse griep (Swine flu H1N1) in 2009. Bij de Mexicaanse griep werden onterechte voorspellingen over de ernst van het beloop gemaakt omdat men er van uitging dat er geen preexistente afweer onder de bevolking zou zijn.[x] [xi] [xii] [xiii]
- Besmettelijkheid
2.1 Asymptomaten
Voor transmissie met hoge viral load zijn specifieke voorwaarden nodig bij de verspreidende persoon. Of deze virusoverdracht vervolgens een ander ziek maakt ligt mede aan de kenmerken van de ontvanger. Hiervoor zijn duidelijke risicogroepen te omschrijven. Beide groepen (persoon met SARS-CoV2 zonder klachten en een hoge viral load en personen die ziek worden na contact hiermee) komen, ten opzichte van de rest van de populatie weinig voor.[xiv]
Ten onrechte wordt de PCR test gebruikt om besmettelijkheid te diagnosticeren.[xv] Nadat actief intact virus na 8-11 dagen[xvi] niet meer kan worden aangetoond, zijn er nog wel lange tijd RNA fragmenten aantoonbaar met de PCR test. Maar men is dan niet besmettelijk. xxv Als een PCR test sterk positief is, zoals bij 20 -24 cycli, is er duidelijk verband met de aanwezigheid van actief virus. Als het signaal pas positief wordt bij 25 cycli of hoger dan worden veel eerder RNA fragmenten gedetecteerd of verontreinigingen.[xvii] De testen met 35 of meer cycli , zoals die nu gebruikt worden hebben geen functie.[xviii] [xix] (zie ook het brondocument over de PCR test) Om besmettelijk te zijn naar anderen moet er een aantal factoren samenvallen, zoals dat je in de periode na de besmetting voor een wat langere periode dichtbij iemand bent, je bijvoorbeeld schreeuwt of zingt en dan onverhoopt een hoge viral load overdraagt.[xx] Daarnaast moeten de omstandigheden dan ook voldoen aan de punten onder punt 1a en om een ander ziek te maken moet punt 1.b op dat moment verzwakt zijn.
In de buitenlucht zijn nog geen besmettingen aangetoond. Mogelijk als gevolg van de hogere luchtstromingen.
2.2 Klachten Bij klachten van een SARSCoV-2 virus is het mogelijk om iemand via hoesten, of handcontact te besmetten. Mits er vanuit de mond- keelholte dan voldoende virus vrijkomt (virulentie) en de handen virulente deeltjes overdragen. Dit laatste is te voorkomen door de neus te snuiten en te hoesten/niezen in een papieren zakdoek en deze vervolgens weg te gooien en door voor het eten en na een hoestbui de handen te wassen met water en zeep.
- Risicogroepen voor het virus, cq ‘corona-vatbaren’
Zeker 80% van de mensen wordt niet of slechts mild ziek na besmetting met SARSCoV-2, Ongeveer 18% ontwikkeld verkoudheidsklachten of griep en minder dan 2% wordt ernstig ziek. [xxi] Bij mensen onder de 70 jaar is de mortaliteit geschat 0,03-0.04% (IFR)[xxii]. Daarboven loopt dit fors op. De nu geschatte gemiddelde IFR is 0.15-0.20%.[xxiii] De gemiddelde leeftijd van overleden vrouwen is 83,4 jaar en van mannen 79,6 jaar. Hierbij heeft meer dan 94% 1 of meer comorbiditeiten.[xxiv]
Het immuunsysteem werkt minder goed bij ouderdom, voedingsdeficiënties (vit D), hypertensie en metabole ziekten (adipositas, diabetes mellitus), terwijl ook anatomische problemen als COPD extra kwetsbaar maken voor bijvoorbeeld respiratoire (virus) aandoeningen. Daarentegen wanneer jongeren elkaar besmetten zonder dat zij ziek worden, dragen zij bij aan de ‘herd-immunity’, en verhoogde virus-passage met groter kans op daling van de virulentie.
- Groepsimmuniteit
De WHO en RIVM’s over de wereld (bv NIH, CDC [xxv] ) hebben de ernst van de pandemie voorspeld op basis van computermodellen (Imperial college) met een zeer hoog geschatte mortaliteit en de aanname dat er geen pre-existente afweer tegen het SarsCoV-2 virus was. Echter, een toenemend aantal studies laat zien dat een deel van de populatie al aanwezige afweer tegen het virus had, voordat ze er ooit mee in aanraking kwamen. (zie onder punt 1.c) Het beloop van de Covid19-epidemie in Zweden (met beperkte maatregelen en eigen verantwoordelijkheid) bewijst dat het virus uiteindelijk begrensd wordt door verworven (en waarschijnlijk pre-existente) groepsimmuniteit.[xxvi] Het grootste aantal doden in Zweden zijn patiënten in verpleegtehuizen. De Zweedse expert Anders Tegnell betreurt het dat deze patiënten onvoldoende zijn beschermd. Juist een risico-gestuurd beleid had hier de aandacht beter op kunnen vestigen. Zweden heeft op z’n best een gemiddeld beloop gehad ten opzichte van landen met strenge lockdowns. De schade die gedaan wordt door strenge maatregelen blijft in Zweden beperkt, wat op de langere termijn gunstiger is voor het geheel van de volksgezondheid en maatschappij.
Groepsimmuniteit kan opgebouwd worden via verworven immuniteit of profylactische immunisatie (vaccinatie). Voor dit laatste gelden een aantal epidemiologische principes; de ziekte moet een substantieel risico vormen, het risico op besmetting moet aanzienlijk zien, het vaccin moet effectief en veilig zijn.[xxvii]
– Preexistente Tcel reactie: Tot september 2020 waren er 6 studies die aanwezige T-cel reactiviteit lieten zien tegen het SarsCoV-2 virus bij mensen die tot dan toe niet besmet waren geweest. De studies beschrijven deze reactie in 20 tot 50% van de onderzochte populaties.[xxviii] [xxix] [xxx] [xxxi] [xxxii] [xxxiii] In een kleine Nederlandse populatie had 20% preexistente T-cel afweer tegen het nieuwe corona virus. [xxxiv]
– Herd Immunity Threshold (HIT) Om groepsimmuniteit te verkrijgen moet een bepaalde drempel behaald worden aan personen die immuun zijn. Bij een hoog virulent virus ligt deze drempel (threshold) hoog (een hoog percentage van de bevolking moet immuun zijn voordat groepsimmuniteit ontstaat) en andersom. Zodra het aantal immune personen de drempel (HIT) overstijgt, spreekt men van groepsimmuniteit. Bijvoorbeeld mazelen, een zeer virulent virus (Reproductie getal 12-18[xxxv]) heeft een HIT van 94% voordat groepsimmuniteit behaald kan worden. De groepsimmuniteitsdermpel (HIT) voor COVID-19 is onbekend. Sinds de jaren ’70 wordt groepsimmuniteit berekend obv de formule voor ‘herd immunity threshold’ HIT=1−1/R0 (De R0 is het gemiddeld aantal bevattelijke personen die 1 persoon kan besmetten aan het begin van een uitbraak). Deze formule wordt gebruikt om vaccinatie campagnes uit te lijnen, om het percentage in te schatten dat gevaccineerd moet worden om de drempel van groepsimmuniteit te passeren. [xxxvi] Hierbij wordt er van uitgegaan dat het virus zich evenredig onder een bevolking zal verspreiden. De auteurs hadden hier destijds zelf kritiek op [xxxvii], het model wordt echter nog steeds gebruikt. Het gaat er van uit dat ongeveer (zeker 80%) van de bevolking ziek kan worden. Er wordt vaak uitgegaan van een R0 van 2-3 en geconcludeerd dat tot 50% van de bevolking immuun moet zijn voordat er groepsimmuniteit is. Als er echter vanuit gegaan wordt dat een virus zich heterogeen, dus niet evenredig over een bevolking verdeelt en er een bepaalde mate van preexistente immuniteit is, naast een duidelijke verdeling in risicogroepen, dan is berekend dat wellicht maar 10-20% van een bevolking aantoonbare immuniteit hoeft te hebben opgebouwd om groepsimmuniteit te behalen.[xxxviii] [xxxix] [xl] De Groep van S. Gupta van Oxford University heeft hier een rekenmodel voor opgezet. [xli]
Dit onderzoek wordt tegengesproken in een heranalyse van S. Fox et al. Zij komen tot een hoge drempel, benodigd voor groepsimmuniteit. [xlii] Hoe haalbaar dit is blijft dus vooralsnog onbekend.
Dat groepsimmuniteit wellicht anders verloopt dan wat op het moment wordt aangenomen benadrukken de volgende voorbeelden;
- De besmettingsgraad onder zorgpersoneel is sinds maart maximaal 10% geweest.
- De beschreven besmettingen op de verschillende Cruiseschepen laat ruimte voor een ander scenario. Zoals bij de uitbraak van COVID-19 op de ‘Diamond Princess’ (3711 opvarenden) waarbij de verwachting was dat meer dan 80% van de opvarenden zouden komen te overlijden of ziek zouden worden. Uiteindelijk raakte 19% besmet (N=696 positieve testuitslagen waarvan 410 zonder klachten), overleed niet meer dan 0,3% (N=14, waarvan 1 iemand bekend jonger dan 70 jaar) en werd zo’n 8% zeer ziek. Door de re-circulatie van lucht heeft het in quarantaine plaatsen van de opvarenden waarschijnlijk geen effect op dit beloop gehad.[xliii]
- Op 28 juni gingen de cafés in het Verenigd Koninkrijk weer open. Dit zijn 47600 pubs met een gemiddelde contact intensiteit van 1000 per week. Binnen afzienbare tijd waren er 618 miljoen contacten, zonder maatregelen, zonder enig effect op verloop van ziekte op dat moment. Dit past bij een seizoensverloop. Later ging het VK weer in lockdown door oplopende positieve testuitslagen.
– Geheugen opbouw obv B-cel activiteit: Deze studies laten nog altijd lage waarden zien over de wereld, ook in de hardst geraakte gebieden (23% in New York[xliv], 18% in Londen[xlv] en 11% in Madrid[xlvi]).
Antilichaam responsen zijn vaak stam specifiek. Ze worden zichtbaar nadat een patiënt echt SARS-CoV-2 gezien heeft. De Sanquin bloedbanken meldden op 19 januari 2021 dat onderzoek van de eerste week van januari aantoonde dat landelijk gezien 13% van de donors antistoffen tegen corona heeft.[xlvii] Er zijn studies die suggereren dat de kans dat een groter deel van de bevolking reeds in aanraking kwam en B-cel geheugen opbouwde aannemelijk is.[xlviii]
– Geheugenopbouw obv T-cel immuniteit (zie ook de eerder genoemde studies van de groep van professor S. Gupta van de Oxford University). Het Karolinska instituut in Zweden toonde in augustus de aanwezigheid van COVID-19 specifieke T cellen bij 30% van de bloeddonoren welke in contact waren geweest met een COVID-19 besmette huisgenoot met klachten. Zij zelf bleven asymptomatisch maar lieten een veel hogere afweerrespons zien dan tot op heden uit de B-cel studies naar voren kwam. Dit geeft aan dat de afweerreactie op het SARSCoV-2 virus niet primair B-cel gedreven is. [xlix] [l]
– Populatie bescherming Immuniteit ontwikkelt zich via zowel aangeboren als verworven afweerreacties. Het opbouwen daarvan gebeurd door expositie aan het virus. Hoe meer gezonde, niet-corona vatbare mensen in aanraking komen met het nieuwe corona virus, des te groter wordt de beschermende werking tussen gezonde mensen en risicogroepen.
Figuren en bronnen
Figuur 1
Bron: RIVM.nl wekelijkse rondmailing
Figuur 2
[i] Moriyama M, et al, Seasonality of respiratory viral infections, Annual review of virology, maart 2020 https://www.annualreviews.org/doi/pdf/10.1146/annurev-virology-012420-022445
[ii] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19 ‘Meldingsplicht; COVID-19 is per 28 januari 2020 aangemerkt als groep A-meldingsplichtige ziekte. Normaliter betekent dit dat al bij een vermoeden van de ziekte direct de GGD van de woon- of verblijfplaats van de patiënt geïnformeerd dient te worden. Omdat bij ongeveer 80% van de personen met COVID-19 de infectie (zeer) mild verloopt en men zich bij klachten direct kan laten testen (per 1 juni 2020) heeft het melden van een vermoeden van deze ziekte zijn functie verloren.’
[iii] https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-role-of-t-cells-in-covid-19-infection-why-immunity-is-about-more-than-antibodies/
[iv] [iv] N. Le Bert, et al, highly functional virus-specific cellular immune response in asymptomatic SARS-CoV2 infection, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.25.399139v1.full.pdf https://www.linkedin.com/posts/johngordoncelentyx_covid19-immunity-activity-6738404096535003136-rQ_k
[v] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19
[vi] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19
[vii] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19#index_Risicogroepen
[viii] Kevin W, et al, Preexisting and de novo humoral immunity to SARSCoV-2 in humans, Science 06 nov 2020 ; DOI: 10.1126/science.abe1107 https://science.sciencemag.org/content/early/2020/11/05/science.abe1107.full
[ix] Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O, et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19 [preprint]. 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1.abstract
[x] Greenbaum JA,et al, Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population. Proc Natl Acad Sci U S A2009;106:20365-70. . doi:10.1073/pnas.0911580106 pmid:19918065
[xi] Sridhar S, et al, Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza. Nat Med2013;19:1305-12. . doi:10.1038/nm.3350 pmid:24056771
[xii] Wilkinson TM, et al, Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans. Nat Med2012;18:274-80. . doi:10.1038/nm.2612 pmid:22286307
[xiii] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Serum cross-reactive antibody response to a novel influenza A (H1N1) virus after vaccination with seasonal influenza vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep2009;58:521–4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19478718.pmid:19478718
[xiv] O. Byambasuren et al, Estimating the extent of asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: Systematic review and meta-analysis. Official Journal of the Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada. 11 dec 2020. https://doi.org/10.3138/jammi-2020-0030
[xv] Interview Marion Koopmans, NPO radio 1 https://twitter.com/i/status/1332234537972207616
[xvi] Shedding of infectious virus in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19): duration and key determinants; J. van Kampen, …, M.Koopmans, A. van der Eijk; medRxiv 2020.06.08.20125310; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.08.20125310 (preprint)
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.08.20125310v1
[xvii] Interview met de uitvinder van de PCR test, nobel prijs winnaar dr. Kary Mullis https://twitter.com/i/status/1332447156700143616
[xviii] https://www.cebm.net/covid-19/infectious-positive-pcr-test-result-covid-19/
[xix] https://www.spectator.co.uk/article/what-does-a-case-of-covid-19-really-mean-
[xx] Cao, S., Gan, Y., Wang, C. et al. Post-lockdown SARS-CoV-2 nucleic acid screening in nearly ten million residents of Wuhan, China. Nat Commun 11, 5917 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19802-w
https://www.nature.com/articles/s41467-020-19802-w
[xxi] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19
[xxii] John P.A. Ioannidis: “Infection Fatality Rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data”, Bulletin of the World Health Organization https://www.who.int/bulletin/online_first/BLT.20.265892.pdf , online
gepubliceerd op 14/10/2020
[xxiii] Global perspective of COVID‐19 epidemiology for a full‐cycle pandemic JPA Ioannidis -European journal of clinical investigation, oct 2020. https://doi.org/10.1111/eci.13423
[xxiv] https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/actueel/wekelijkse-update-epidemiologische-situatie-covid-19-in-nederland
[xxv] CDC. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). 2020 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/planning-scenarios.html
[xxvi] https://experience.arcgis.com/experience/09f821667ce64bf7be6f9f87457ed9aa (Zweeds RIVM- Tussen 24 mei en 16 november had Zweden nooit meer dan 40 doden per dag. Tussen 17 november en 13 december was het hoogst aantal sterfgevallen 68 en waren er slechts 7 dagen met meer dan 50 overlijdens aan Covid-19)
[xxvii] . Reid, D. Goldberg, 68 – Epidemiology and control of community infections. Medical Microbiology (Eighteenth Edition), Churchill Livingstone, 2012, Pages 708-717, ISBN 9780702040894.
[xxviii] Grifoni A, et al, Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals. Cell2020;181:1489–1501.e15. .pmid:32473127
[xxix] Ng K, Faulkner N, Cornish G, Rosa A, Earl C, Wrobel A, et al. Pre-existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans [preprint]. BioRxiv. 2020. doi:10.1101/2020.05.14.095414.
[xxx] Weiskopf D, Schmitz KS, Raadsen MP, Grifoni A, Okba NMA, Endeman H, et al. Phenotype of SARS-CoV-2-specific T-cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome [preprint]. MedRxiv 2020. doi:10.1101/2020.04.11.20062349.
[xxxi] Le Bert N, et al, SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls. Nature2020;584:457–62. . doi:10.1038/s41586-020-2550-z pmid:32668444
[xxxii] Meckiff BJ, et al, Single-cell transcriptomic analysis of SARS-CoV-2 reactive CD4 + T cells. bioRxiv2020:2020.06.12.148916. doi:10.1101/2020.06.12.148916. pmid:32587963
[xxxiii] Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O, et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19 [preprint]. 2020 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.06.29.174888v1.abstract
[xxxiv] Weiskopf D, Schmitz KS, Raadsen MP, Grifoni A, Okba NMA, Endeman H, et al. Phenotype of SARS-CoV-2-specific T-cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome [preprint]. MedRxiv 2020. doi:10.1101/2020.04.11.20062349.
[xxxv] Guerra FM,et al, The basic reproduction number (R0) of measles: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2017 Dec;17(12):e420-e428. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30307-9. Epub 2017 Jul 27. PMID: 28757186.
[xxxvi] Fine P, et al, “Herd immunity”: a rough guide[Internet]. Clin Infect Dis2011;52:911–6. . doi:10.1093/cid/cir007 pmid:21427399 uit Doshi P, Covid-19: Do many people have pre-existing immunity? BMJ 2020; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m3563 https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3563.full?ijkey=fb7IwiBWN21zMIF&keytype=ref
[xxxvii] Fox JP, et al, Herd immunity: basic concept and relevance to public health immunization practices. Am J Epidemiol1971;94:179-89. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 pmid:5093648
[xxxviii] Aguas R, Corder RM, King JG, Goncalves G, Ferreira MU, Gomes MGM. Herd immunity thresholds for SARS-CoV-2 estimated from unfolding epidemics [preprint]. medRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.07.23.20160762.
[xxxix] Gomes MGM, Corder RM, King JG, Langwig KE, Souto-Maior C, Carneiro J, et al. Individual variation in susceptibility or exposure to SARS-CoV-2 lowers the herd immunity threshold [preprint]. MedRxiv. 2 May 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.20081893v3.
[xl] Havers JAMA 2020) https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/ijcp.13528
[xli] Lourenco J, Pinotti F, Thompson C, Gupta S. The impact of host resistance on cumulative mortality and the threshold of herd immunity for SARS-CoV-2 [preprint]. medRxiv. 2020. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.15.20154294v1.
[xlii] Fox et al,the covid19 herd immunity threshold is not low; a re-analysis of european datat from spring of 2020, preprint, not peer reviewed. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.01.20242289v1.full.pdf
[xliii] https://en.wikipedia.org/wiki/COVID-19_pandemic_on_Diamond_Princess
[xliv] Rosenberg et al. Cumulative incidence and diagnosis of SARS-CoV-2 infection in New York. Ann Epidemiol2020;48:23-9.e4. .pmid:32648546
[xlv] Public Health England. Sero-surveillance of COVID-19. 2020. https://www.gov.uk/government/publications/national-covid-19-surveillance-reports/sero-surveillance-of-covid-19
[xlvi] Pollán et al., ENE-COVID Study Group. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study. Lancet2020;396:535-44. .pmid:32645347
[xlvii] Sanquin nieuwsbericht, 19 januari 2021, https://www.sanquin.nl/over-sanquin/nieuws/2021/01/antistoffen-tegen-coronavirus-bij-13-procent-van-de-donors-januari-2021?utm_source=nieuwsbrief&utm_medium=email&utm_campaign=nieuwsbrief_januari2021_algemeen, laatst bezocht op 23 februari 2021.
[xlviii] Gudbjartsson et al; “Humoral Immune Respnse to SARS-CoV-2 in Iceland”. N Engl J Med 2020; 383:1724-173 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026116
[xlix] Cell, Sekine, Perez-Potti, Ballesteros et al.: “Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19” https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31008-4
[l] https://www.cebm.net/covid-19/what-is-the-role-of-t-cells-in-covid-19-infection-why-immunity-is-about-more-than-antibodies/