Menstruatieklachten, spermakwaliteit en bloedstolling: SARS-Cov-2 spike-eiwit bindt en beïnvloedt de oestrogeenreceptor

Een peer reviewed studie in het wetenschappelijke tijdschrift Science Advances (1) laat zien dat het S1-gedeelte van het SARS-Cov2-spike-eiwit sterk bindt aan de menselijke oestrogeenreceptor alpha (ER-alpha) en deze beïnvloedt.

Invloed op oestrogeen-signalering

Hiermee wordt een van de belangrijkste signaleringsroutes van het menselijk lichaam mogelijk verstoord door zowel het SARS-Cov-2-virus als de coronavaccins, die alle het S1-gedeelte van spike gebruiken.

Het “vrouwelijke” hormoon oestrogeen beïnvloedt talrijke processen in het menselijk lichaam, en niet alleen bij vrouwen. De signaleringsroute die wordt aangezet door oestrogeen beïnvloedt de vrouwelijke hormooncyclus en zwangerschap (2) maar ook de spermatogenese (3). Daarnaast is het belangrijk bij de ontwikkeling van verschillende organen waaronder de hersenen (4) en speelt het een sleutelrol bij het vastleggen van secundaire geslachtkenmerken bij meisjes in de puberteit. Ook is oestrogeen een belangrijke factor bij de groei van hormoonafhankelijke tumoren zoals borsttumoren (5).

Oestrogenen beïnvloeden talrijke processen in het menselijk lichaam.

De ontdekking werd gedaan door middel van een zogenaamde screen voor eiwitten die binden aan het spike-eiwit. Met deze methode werd gezocht naar humane eiwitten waarmee spike een fysieke interactie aangaat. Naast bekende bindingspartners zoals ACE2 werd onverwacht de hormoonreceptor ER-alpha gevonden, die erg sterk bleek te binden (K_D 9,7 nM).

Gedetailleerde analyses lieten precies zien waar spike aan ER-alpha bindt, en dit bleek op het S1-gedeelte te liggen. De ER-alpha-bindingsplaats ligt in regio’s die in alle SARS-Cov-2-varianten aanwezig zijn, en in alle nu bekende coronavaccins.

S1 heeft een tweeledig effect op de ER-alpha-signalering. Het vermindert de binding van ER-alpha aan DNA en vermindert daarmee activering van bepaalde genen in de aanwezigheid van oestrogeen. Aan de andere kant stimuleert S1 de expressie van de ACE2-receptor en de proliferatie van een ER-alpha-afhankelijke tumorcellijn, MCF7 genaamd. De onderzoekers tonen aan dat het spike-eiwit geen effect heeft op een borstkanker-cellijn die geen ER-receptor heeft.  Voor het effect op MCF-7-celproliferatie was oestrogeen zelf niet nodig, maar wel de oestrogeenreceptor: het effect was weg  na toevoeging van de oestrogeenreceptormodulator Rafoxifeen, die zorgt voor afbraak van de oestrogeenreceptor. Het spike-eiwit lijkt dus zowel een positive als een negatieve invloed op de oestrogeenreceptor-signaleringsroute te kunnen hebben.

De auteurs suggereren dat de invloed van spike op ER-alpha-functie een deel van het verschil in Covid-19-ziekteverloop tussen mannen en vrouwen zou kunnen verklaren, zoals het optreden van ernstige longziekte.

In het peer reviewed artikel wordt geen verband gelegd met de coronavaccins. In de preprint versie suggereerden de auteurs nog dat nieuwe coronavaccins rekening zouden moeten houden met dysregulatie van de oestrogeen-signaleringsroute door S1, het gedeelte van SARS-Cov-2 dat momenteel aanwezig in alle coronavaccins.

Mogelijke relatie tot bijwerkingen

Het is opvallend dat een aantal bekende bijwerkingen van de coronavaccins optreden op plaatsen in het lichaam waar oestrogeen een belangrijke rol speelt; bijwerkingen zoals menstruatiestoornissen bij vrouwen (6), verminderde spermakwaliteit bij mannen (7) en bloedstollingsproblemen zowel bij mannen als bij vrouwen (8).

Daarnaast zou beïnvloeding van de oestrogeen-signaleringsroute gevolgen kunnen hebben voor de orgaanontwikkeling bij kinderen (2,4) en voor de groei van hormoongevoelige tumoren (5).

Het Artsen Collectief benadrukt daarom dat coronavaccins, met name de genetische versies daarvan, niet voldoende waren getest om ze bevolkingsbreed in te zetten en waarbij elke vorm van dwang of drang vermeden had moeten worden. Daarnaast is de veiligheid van de vaccins in patienten met hormoonafhankelijke tumoren een punt van aandacht vanwege de stimulatie van celproliferatie door Spike in een celkweekmodel van borstkanker (Figuur 3D van de nieuwe studie in referentie 1 van Science Advances).

Onze up-to-date analyse van de veiligheid van mRNA-vaccins leest u hier, en overwegingen voor patiënten voor het nemen van een herhaalprik hier.

Referenties:

1. Solis O, Beccari AR, Iaconis D, Talarico C, Ruiz-Bedoya CA, Nwachukwu JC, Cimini A, Castelli V, Bertini R, Montopoli M, Cocetta V, Borocci S, Prandi IG, Flavahan K, Bahr M, Napiorkowski A, Chillemi G, Ooka M, Yang X, Zhang S, Xia M, Zheng W, Bonaventura J, Pomper MG, Hooper JE, Morales M, Rosenberg AZ, Nettles KW, Jain SK, Allegretti M, Michaelides M. The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors. Sci Adv. Vol 8. Issue 48 (30 november 2022). https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4150
2. Micevych P, Kuo J, Christensen A. Physiology of membrane oestrogen receptor signalling in reproduction. J Neuroendocrinol. 2009 Mar;21(4):249-56. doi: 10.1111/j.1365-2826.2009.01833.x. PMID: 19207814; PMCID: PMC2667562.
3. Hess RA, Cooke PS. Estrogen in the male: a historical perspective. Biol Reprod. 2018 Jul 1;99(1):27-44. doi: 10.1093/biolre/ioy043. PMID: 29438493; PMCID: PMC6044326.
4. McCarthy MM. Estradiol and the developing brain. Physiol Rev. 2008 Jan;88(1):91-124. doi: 10.1152/physrev.00010.2007. PMID: 18195084; PMCID: PMC2754262.
5. Porras L, Ismail H, Mader S. Positive Regulation of Estrogen Receptor Alpha in Breast Tumorigenesis. Cells. 2021 Oct 31;10(11):2966. doi: 10.3390/cells10112966. PMID: 34831189; PMCID: PMC8616513.
6. Wang S, Mortazavi J, Hart JE, Hankins JA, Katuska LM, Farland LV, Gaskins AJ, Wang YX, Tamimi RM, Terry KL, Rich-Edwards JW, Missmer SA, Chavarro JE. A prospective study of the association between SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination with changes in usual menstrual cycle characteristics. Am J Obstet Gynecol. 2022 Jul 13:S0002-9378(22)00539-7. doi: 10.1016/j.ajog.2022.07.003. Epub ahead of print. PMID: 35841938; PMCID: PMC9277995.
7. Gat I, Kedem A, Dviri M, Umanski A, Levi M, Hourvitz A, Baum M. Covid-19 vaccination BNT162b2 temporarily impairs semen concentration and total motile count among semen donors. Andrology. 2022 Sep;10(6):1016-1022. doi: 10.1111/andr.13209. Epub 2022 Jun 27. PMID: 35713410; PMCID: PMC9350322.
8. Abou-Ismail MY, Citla Sridhar D, Nayak L. Estrogen and thrombosis: A bench to bedside review. Thromb Res. 2020 Aug;192:40-51. doi: 10.1016/j.thromres.2020.05.008. Epub 2020 May 11. PMID: 32450447; PMCID: PMC7341440.