DutchEnglishFrenchGermanItalianPortugueseSpanishTurkishArabic
  • ondersteund door 42.788 vrienden
  • waarvan 2.704 geverifieerde medici

jun 1, 2022

PCR-testen | Geen kwantitatieve maat voor aanwezigheid virus

jun 1, 2022

Tijdens een polymerase chain reaction (PCR) gaat een in een laboratorium gemaakte primer-sequentie in een neusslijmvliesmonster ‘op zoek’ naar een specifiek stukje (ooit) viraal genetisch materiaal, waarvan onbekend is in welke toestand of (klinische) context zich dit bevindt, en hoe lang zich dit al in het neusslijmvlies bevindt. In het geval van corona poogt men met PCR om RNA-sporen van SARS-CoV-2 te detecteren.

Echter zonder (verder) medisch onderzoek door een arts, blijft het onduidelijk wat de (klinische) relevantie en correlatie is tussen eventueel aangetroffen sporen viraal-RNA en eventuele aanwezige (relevante) symptomen. De vragen die ondanks een positieve PCR-detectie ook onbeantwoord blijven zijn: was er nog intact virus? Was, of is er daadwerkelijk een infectie gaande? Of was het hooguit een póging tot infectie door een virale indringer, waarbij het immuunsysteem in de luchtwegslijmvliezen de indringer al succesvol tegenhield?

Geen kwantitatieve maat voor aanwezigheid virus

Het aantal replicatiecycli (de zogenaamde CT-waarde) die de PCR-procedure in het laboratorium nodig heeft om tot detectie van een positief signaal te komen, zegt iets over de waarschijnlijkheid dat het gezochte stukje (primer matchend) viraal-RNA daadwerkelijk is gevonden en in het neusslijmvliesmonster zat. Hoe minder het aantal benodigde cycli voorafgaand aan een positief signaal, des te betrouwbaarder het signaal. Het is opvallend dat de CT-waardes niet meegegeven worden bij positieve testuitslagen, waardoor de hypothetisch beaamde “kwantificatie” van een testuitslag een mysterie blijft. Voor het “gemak” worden alle PCR-uitslagen, ongeacht CT-waarde, blijkbaar als “even positief” en relevant beschouwd.

Een patiënt met gediagnostiseerde kaalheidsziekte verliest veel haren, maar iemand die puur op basis van een haartelling haren lijkt te verliezen, hoeft nog niet per se aan kaalheidsziekte te lijden …

Conclusie: Zonder (tevens) een algeheel onderzoek door een arts en zonder communicatie van de CT-waarde, heeft RNA-detectie door middel van een PCR-test om diverse redenen geen zin om infectie, besmettelijkheid of ziekte vast te stellen.

Inzet van testbewijzen

Het standaard testen op SARS-CoV-2, ongeacht aanwezigheid van specifieke klachten, is normaal geworden. December 2020 vroeg minister De Jonge aan de Gezondheidsraad binnen welke ethische en juridische kaders een ‘coronapaspoort’ ingezet zou kunnen worden. Uitgangspunt was een “laagdrempelig en zich frequent herhalend testprotocol om toegang tot sociale en economische activiteiten te verkrijgen”.[1] Het advies van 14 januari 2021 concludeerde: “Alleen wanneer aan alle voorwaarden van het door de commissie opgestelde ethisch juridische kader wordt voldaan, is de inzet van testbewijzen door de overheid in een specifieke setting te overwegen. Overigens kunnen contraproductieve maatschappelijke effecten of problemen in de praktische uitvoerbaarheid en handhaafbaarheid er alsnog toe leiden dat een dergelijk beleid niet wenselijk en zelfs onrechtmatig is.”[2]

Wij blijven benadrukken dat het massaal testen van de bevolking zonder medische beoordeling vooraf en het testen van mensen zonder klachten onnodig en onjuist is.

Test zonder anamnese ongeschikt voor diagnose

De gebruikte PCR-test amplificeert een klein gedeelte van het RNA van SARS-CoV-2. Deze test is echter niet in staat om te discrimineren tussen intact replicerend virus en “inactief” virus. Bij een PCR-analyse wordt specifiek virus-RNA per cyclus verdubbeld. De waarde waarbij die hoeveelheid geamplificeerd RNA zodanig groot is dat deze kan worden gedetecteerd (en de uitslag als positief wordt beschouwd) wordt de cycle threshold (CT-waarde) genoemd. Hoe lager de CT-waarde, hoe meer RNA er aanwezig was in het monstermateriaal. Een CT-waarde van <20 tot 40 wordt in de meeste laboratoria als positief testresultaat geïnterpreteerd (van zeer sterk positief tot zeer zwak positief). Doorgaans wordt echter alleen “positief” of “negatief” vermeld. Een positieve testuitslag is echter alleen bij analyse binnen negen (in de meeste gevallen vijf) dagen na het ontstaan van klachten én een CT-waarde <25 zeer waarschijnlijk ook geassocieerd met besmettelijkheid voor anderen.[3] [4] [5] Boven een CT-waarde van 35 is de kans op het aantonen van actief virus zelfs zeer klein.[6] [7]

Om besmettelijk te zijn moet de betreffende persoon aan minimaal twee voorwaarden voldoen:

  1. Intacte virusdeeltjes in voldoende hoeveelheid in keel-/neusslijm
  2. Schreeuwen, hoesten, niezen en/of een loopneus hebben én contact hebben met anderen.

Van de personen die in aanraking komen met het SARS-CoV-2-virus ontwikkelt 80% meestal geen, of slechts milde klachten.[8] Als er wel klachten ontstaan, kan de PCR-uitslag positief zijn vanaf enkele dagen voor de eerste ziektedag tot enkele weken daarna.[9] [10] Dit betekent niet dat men die gehele periode ook besmettelijk is, zoals hierboven uitgelegd.

Al eerder bevestigden Van Dissel en Koopmans (hoogleraar Virologie, Erasmus MC) dat een positieve PCR-uitslag niet betekent dat iemand ook besmettelijk is. Zowel het Centers for Disease Control and Prevention, de U.S. Food and Drug Administration en de bijsluiter van Roche beschrijven dat het aantonen van (een deel van) RNA van SARS-CoV-2 met de PCR-test niet betekent dat het virus ook de oorzaak is van de klinische symptomen. Anders gezegd: de test kan geenszins uitsluiten dat andere virussen of bacteriën (mede) de oorzaak kunnen zijn van de ziektesymptomen.

De PCR-test kan dus aantonen dat iemand contact had met het SARS-CoV-2-virus, maar kan niet aantonen dat iemand besmettelijk voor anderen is.

De kans dat een positief testresultaat wijst op besmettelijkheid is met name laag bij een lage prevalentie van de ziekte, bij patiënten zonder symptomen en bij een hoge CT-waarde.

De huidige testen voor het nieuwe coronavirus stellen dus op zichzelf geen diagnose. Een uitspraak over de diagnose Covid-19 en de besmettelijkheid van een persoon dient daarom te gebeuren na beoordeling van klachten en de reden van testen door een arts. Zoals ook de WHO dat adviseert.[11]

Positieve testuitslagen in absolute getallen bezwaarlijk

Het percentage fout-positieven bij een PCR-test lijkt te variëren tussen 0,8% en 4,0% en fout-negatieven tussen 2% en 30%, afhankelijk van het laboratorium waar de test is afgenomen.[12] De manier van monstername brengt eveneens een foutmarge met zich mee. Daarnaast geldt dat hoe meer testen worden afgenomen bij lage prevalentie en/of lage pre-test probability, des te groter het aandeel vals-positieve uitslagen of positieve uitslagen zonder klinische waarde. Bij het publiceren van het aantal positieve testuitslagen in absolute getallen in plaats van procentueel – zonder inachtneming van de percentages fout-positief en fout-negatief, zonder openbaarmaking van de CT-waarde van positieve testuitslagen en zonder beoordeling door een arts – zijn de door de overheid gecommuniceerde aantallen van weinig betekenis.[13]

De adviezen met betrekking tot de personen die mogen of moeten testen zijn regelmatig bijgesteld. In het begin van de epidemie (maart 2020) werden alleen in het ziekenhuis opgenomen patiënten getest. In die periode werd het reproductiegetal (R) bepaald op basis van het aantal ziekenhuisopnamen. Vanaf juni 2020 – toen de prevalentie en dus het aantal ziekenhuisopnames laag was en iedereen met klachten zich kon laten testen – baseerde het RIVM de R-waarde op het aantal gemelde positieve testuitslagen per dag. Sinds 1 december 2020 worden mensen daarnaast geadviseerd te testen zonder klachten (bijvoorbeeld bij topsport, voor een reis of werk). De R is ondertussen een schatting gebaseerd op het gemodelleerd voorspeld voorkomen en de hogere besmettelijkheid van een nieuwe variant. Hierbij betekent een hogere besmettelijkheid niet dat er ook daadwerkelijk meer mensen ziek worden. Het op grote schaal testen zou bij deze werkwijze zelfs tot een stijgende R kunnen leiden, terwijl de virusactiviteit daalt.

De (on)zin van massaal testen

Voor het massaal testen van de bevolking wordt een “antigeen-sneltest” gebruikt.[14] Verschillende sneltesten zijn gevalideerd ten opzichte van de PCR-test – die momenteel wordt beschouwd als de gouden standaard voor Covid-19-diagnostiek – en goedgekeurd door het RIVM.[15]

De kans dat de sneltest wel iets over besmettelijkheid of ziekte kan zeggen als deze wordt ingezet voor het hierboven genoemde ‘laagdrempelige’ testbeleid, is dan ook klein.

Een dergelijk laagdrempelig testbeleid heet ‘screening’ en hiervoor bestaan strikte richtlijnen, om te toetsen of het beleid zinvol is en of het schade berokkent.[16] De richtlijn Preventief Medisch Onderzoek van de KNMG heeft tot doel om de burgers te beschermen tegen de risico’s van preventief medisch onderzoek, zoals het bieden van schijnzekerheid, het veroorzaken van onrust en mogelijk fysiek belastende testen.[17]

Screening is alleen zinvol bij aantoonbare gezondheidswinst met objectieve gegevens over nut, doelgroep en wetenschappelijk bewijs. Covid-19 voldoet niet aan deze criteria.

SARS-CoV-2 is door de WHO inmiddels als endemisch gecategoriseerd en leent zich daarom niet voor een dergelijke screening.[18]

Wie en wanneer dan wel testen?

Concluderend is het massaal testen van de bevolking zonder medische beoordeling vooraf, het testen van mensen zonder klachten en het op zichzelf interpreteren van een positieve PCR-uitslag als equivalent voor besmettelijkheid, dan ook onjuist. Dit dient niet plaats te vinden en maatregelen dienen hier niet op gebaseerd te worden.[19] [20] Omdat het technisch niet juist is (gebruikte testen zijn niet geschikt voor de vraagstelling), omdat het ethisch niet juist is en omdat de maatregelen zeer ingrijpend zijn met betrekking tot het zelfbeschikkingsrecht en de lichamelijke integriteit.[21] De met dit beleid gepaard gaande extra kosten laten we hier buiten beschouwing.

Dit betekent niet dat er geheel afgezien moet worden van het monitoren van Covid-19 bij patiënten met behulp van PCR-diagnostiek.

 Daarom is ons advies:

  • Volg het WHO-advies en voer alleen testen uit bij specifieke klachten en na beoordeling van de patiënt door een arts, mits er behandelconsequenties aan de uitslag verbonden worden.
  • Test altijd op meerdere virussen die het ziektebeeld zouden kunnen verklaren. Neem in acht dat de optimale timing voor de PCR loopt van de eerste ziektedag tot 4-5 dagen na het begin van klachten.
  • Mensen zonder klachten dienen geen maatregelen opgelegd te krijgen. Bij contact met iemand met Covid-19, dienen mensen wel extra alert te zijn op verschijnselen.
  • Mensen met griepklachten, moeten geadviseerd worden om groepen te mijden.
  • Laat quarantainemaatregelen niet afhangen van alleen een positieve PCR-uitslag; nut en noodzaak van quarantaine dienen beoordeeld te worden door een arts die de zieke persoon onderzocht en een diagnose stelde.
  • Maak de CT-waarden van de positieve PCR-uitslagen bekend (per heden en terugkijkend sinds juni 2020) zodat het verloop tussen ziekenhuisopnames en CT-waarden opnieuw beoordeeld kan worden.

 

Bovenstaande analyse werd in eerste instantie geschreven (d.d. 28-11-2021) als reactie op Binkhorst et al. (2021).
Reactie op punt 1 in: www.zorgvisie.nl/content/uploads/sites/2/2021/08/Overzicht-berichtgeving-ACC.pdf
Onze volledige reactie op het artikel van Binkhorst et al vind je hier: “Optimaliseer het beleid: voer met elkaar een open, respectvol gesprek over de inhoud” – Reactie op Zorgvisie

 

[1]https://www.gezondheidsraad.nl/binaries/gezondheidsraad/documenten/adviesaanvragen/2020/12/17/adviesaanvraag-ethisch-kader-uitgebreid-testprogramma-covid-19/Adviesaanvraag-ethisch-kader-uitgebreid-testprogramma-COVID-19_VWS-GR_20201217.pdf
[2]https://www.gezondheidsraad.nl/binaries/gezondheidsraad/documenten/adviezen/2021/01/14/persbericht-testbewijzen-voor-sars-cov-2-ethische-en-juridische-voorwaarden/Persbericht-advies-Testbewijzen-voor-SARS-CoV-2-ethische-en-juridische-voorwaarden_20210114.pdf
[3] Cevik, M.,et al., SARS-CoV-2, SARS-CoV, and MERS-CoV viral load dynamics, duration of viral shedding, and infectiousness: a systematic review and meta-analysis, The Lancet Microbe, Volume 2, Issue 1, 2021, Pages e13-e22, ISSN 2666-5247, https://doi.org/10.1016/S2666-5247(20)30172-5
[4] van Kampen, J.J.A., et al., Duration and key determinants of infectious virus shedding in hospitalized patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19). Nat Commun 12, 267 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-020-20568-4
[5] Bullard, J., et al., Predicting Infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 From Diagnostic Samples, Clinical Infectious Diseases, Volume 71, Issue 10, 15 November 2020, Pages 2663–2666, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa638
[6] Jaafar R, Aherfi S, Wurtz N, et al. Correlation between 3790 qPCR positives samples and positive cell cultures including 1941 SARS-CoV-2 isolates. Clin Infect Dis. 2020
[7] Jefferson T, Spencer E, Brassey J, Heneghan C, et al. Viral cultures for COVID-19 infectivity assessment. Systematic review. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.04.20167932v4 en https://www.cebm.net/covid-19/infectious-positive-pcr-test-result-covid-19/
[8] https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19#index_Maatregelen
[9] https://www.rivm.nl/coronavirus-covid-19/testen
[10] Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J, et al. Variation in False-Negative Rate of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction-Based SARS-CoV-2 Tests by Time Since Exposure. Ann Intern Med. 2020;173(4):262-267. doi:10.7326/M20-1495.
[11] https://www.who.int/news/item/20-01-2021-who-information-notice-for-ivd-users-2020-05
[12] Surkova E, Nikolayevskyy V, Drobniewski F. False-positive COVID-19 results: hidden problems and costs. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1167-1168.
[13] Doesburg-Kleffens M., Peeters E, Ortiz M Masaal testen geen zinnige en zuinige zorg. NtvG okt 2021. https://www.ntvg.nl/artikelen/massaal-testen-geen-zinnige-en-zuinige-zorg/volledig
[14] https://www.rivm.nl/documenten/status-validatie-sars-cov-2-antigeen-sneltesten
[15] https://ggdgelderlandzuid.nl/gezondheid/infectieziekten/informatie-over-infectieziekten/coronavirus-covid-19/corona-informatie-overige-professionals/sneltesten
[16] Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO; 1968 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2236670/
[17] https://www.knmg.nl/advies-richtlijnen/dossiers/preventief-medisch-onderzoek.htm
[18] Doesburg-Kleffens M., Peeters E, Ortiz M Masaal testen geen zinnige en zuinige zorg. NtvG okt 2021. https://www.ntvg.nl/artikelen/massaal-testen-geen-zinnige-en-zuinige-zorg/volledig
[19] https://www.ad.nl/buitenland/who-wie-geen-symptomen-heeft-verspreidt-coronavirus-nauwelijks~a8ad38ea
[20] M. Tóth, H. Visser, Gezonde mensen maken elkaar niet ziek. Medisch contact 03, pag 18, 21 januari 2021
[21] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00425-6/fulltext#.YDe3q8sDhqA.twitter

Spread the love

Steun ons, word vriend!
Samen staan we sterker. Van angst terug naar vertrouwen!

Disclaimer: Het Artsen Collectief is niet verantwoordelijk voor de inhoud op de genoemde pagina’s van externen waar naar verwezen wordt. Het delen van een pagina betekent niet dat het Artsen Collectief alle opvattingen deelt. Het Artsen Collectief ondersteunt het inwinnen en delen van (medische) informatie zonder censuur om een open gesprek / wetenschappelijke discussie te stimuleren.